Если ботулинический токсин не работает

В среднем около 20% пациентов с цервикальной дистонией по разным причинам прекращают лечение ботулиническим нейротоксином. Иногда причиной становится наступление спонтанной ремиссии, улучшение состояния. К сожалению, случается это довольно редко. Другая причина не имеет отношения к медицине — это вынужденный переезд в местность, удаленную от медицинских центров. Тоже ситуация довольно редкая. Главная же медицинская причина прекращения — неудовлетворительный ответ на терапию, отсутствие эффекта. 

Здесь специалисты различают первичное и вторичное отсутствие эффекта.

Первичным отсутствием эффекта считают те случаи, когда улучшение не было достигнуто после первой инъекции. 

Вторичным отсутствием эффекта на лечение считают те случаи, когда отсутствие улучшения  после инъекции наблюдается через некоторое время после начала терапии, несмотря на эффективность предшествующих курсов. Четкого общепринятого определения вторичной резистентности не существует, но обычно считается, что продолжать инъекции, если три следующих один за другим курса инъекций не дали достаточного улучшения позы, нецелесообразно. Как правило, вторичная невосприимчивость развивается постепенно, начиная с уменьшения продолжительности клинического эффекта и заканчивая значительным уменьшением максимального эффекта.

Что делать, если ботулинический токсин не работает

Европейское исследование по ведению пациента с вторичной невосприимчивостью к ботулиническому токсину при цервикальной дистонии показало, что наиболее распространенными практиками врачей были: 

оптимизация физиотерапии (98%), 

выбор новых мышц-мишеней для инъекций (91%) 

увеличение дозы ботулинического токсина (89%), 

выполнение инъекций под контролем ЭМГ (86%). 

Кроме того, 73% врачей рассматривали возможность перехода на глубокую стимуляцию головного мозга и 18% — на периферическую денервацию с использованием хирургическим вмешательством.

Вопросы, связанные с физиотерапией, мы рассмотрим в отдельной статье. Это сложная тема. Отношение к физиотерапии во всем мире у врачей неоднозначное, качественных данных, полученных в масштабных исследованиях, пока недостаточно.

Итак, пациент сообщает врачу, что не увидел, тех результатов после инъекций, которые были раньше. Что дальше? Скорее всего, врач сначала постарается проверить эту информацию. Не то чтобы он не доверял пациенту, но опытный специалист понимает, что в оценке пациента всегда присутствует субъективный момент. Неудовлетворенность может возникать из-за депрессии (такое бывает). Могут сказываться завышенные ожидания: человек сравнивает очередной результат с первоначальным ответом на первую инъекцию, когда преимущества проявлялись наиболее заметно. Да и болезнь прогрессирует. В общем, перед очередной инъекцией врач обстоятельно оценит состояние пациента и предложит проконтролировать изменения ориентировочно через месяц, когда эффект теоретически должен достигать своего максимума. Чтобы не полагаться только на субъективную оценку, будут использованы либо стандартные шкалы, либо гониометрическое измерение положения головы с фиксацией позы в положениях сидя, стоя, при движении, с открытыми и закрытыми глазами на видео. 

Если снижение эффективности подтверждено объективно, видимо, первое, что попытается сделать врач, это выполнить пересмотр протокола инъекций (выбор мышц, дозы, техника инъецирования).

Пересмотр выбора мышц 

Не будем углубляться в нюансы выбора мышц-мишеней. Вряд ли это поможет пациенту на приеме у врача. Подчеркнем лишь, что нередко цервикальная дистония носит смешанный характер. Патологическая поза может быть результатом различных комбинаций из нарушений разгибания, поворота и наклона, каждое из которых проявляется в разной степени и может меняться со временем. Сюда же может добавляться боковое и сагиттальное смещение головы и шеи. Часто в аномальном положении участвуют мышцы лопатки, плеча. Уже всё перечисленное может заметно затруднять выбор мышц для инъекции. А ведь есть еще синергизм (взаимозависимость) между мышцами. К тому же ввести врача в заблуждение может склонность пациента принимать компенсаторную позу, противоположную той, что связана дистоническим спазмом.

Иногда сами инъекции могут приводить к новым вариантам патологических поз. Так, инъекции, произведенные для коррекции поворота головы в сторону, могут привести к  горизонтальному смещению шеи в одну сторону и головы в противоположную сторону, принципиально поменяв весь паттерн. В общем, предстоит кропотливая работа, чтобы улучшить результат.

Пересмотр дозировки

Согласно актуальным рекомендациям, начинать лечение следует с минимальной потенциально эффективной дозы. (Это позволяет снизить риск развития побочных эффектов.) В некоторых случая минимальная доза может не дать ожидаемого эффекта, и может потребоваться от двух до трех курсов терапии, прежде чем коррекция и пересмотр дозы обеспечат лечению БоНТ максимальный эффект.

Увеличение дозы может в некоторых случаях решить проблему низкой эффективности. Большие дозы, например, требуются пациентам с ретроколлисом (отклонением шеи назад). Однако существуют ограничения по объему ботулинического нейротоксина, вводимый за одну процедуру. По инструкции производителей, общая доза может быть увеличена до 1000 единиц для Диспорта и до 300 единиц для Ботокса и Ксеомина. При этом ограничения могут налагаться самим местом инъекции. Так, доза, вводимая в грудино-ключично-сосцевдную мышцу, ограничена риском нарушений глотания.

Пересмотр техники инъекций

Есть вещи, которые пациентам лучше не знать, но, по данным некоторых исследований, около 30% производимых инъекции просто не попадают в нужную мышцу. Некоторые мышцы, вовлеченные в патологический паттерн, могут лежать довольно глубоко, и попасть в них сложно. Определенную сложность также могут представлять пациенты с жирной шее, у которых мышц не видно и они плохо пальпируются. В общем, если доктор делает инъекции под контролем ЭМГ или УЗИ, скорее всего, он попадает, куда нужно, и проблема в чем-то другом. Если работает «на глазок», то может и промахнуться. 

Проверка на иммунорезистентность

Если всё перечисленное не помогает, возможно проблема заключается в устойчивости пациента к ботулиническому нейротоксину, способности его организма вырабатывать антитела к яду. Врачи называют это иммунорезистентностью. Если объяснять коротко, препараты ботулинического нейротоксина, используемые для инъекций, могут содержать разное количество вспомогательных белков (в зависимости от степени очистки, обеспечиваемой производителем). Когда в результате инъекции белки попадают в организм, организм отвечает на это вторжение антителами, призванным нейтрализовать воздействие. Чем больше таких белков, тем выше вероятность образования антител.

Рассмотрим пример на новозеландских белых кроликах. (Да, ученые в этом плане невыносимы. Они кололи пушистых кроликов ботулиническим токсином.) В ходе эксперимента у 15 кроликов появились антитела после шести инъекций Диспорта, у 4 кроликов — после девяти инъекций Ботокса и ни у одного после инъекций Ксеомина — препарата с максимальной степенью очистки. Производимые организмом антитела будет препятствовать действию вводимого препарата. Преимущества препарата с низкой антигенностью проявляются главным образом при использовании высоких доз или коротких интервалов между инъекциями. Чем меньше качество очистки препарата, чем выше доза, чем короче интервалы между инъекциями, тем выше становится вероятность образования антител. 

Для выявления нейтрализующих антител врачи обычно используют фронтальный тест или тест короткого разгибателя пальцев стопы. 

Как проводится фронтальный тест

Две инъекции 30 единиц Диспорт или 10 единиц Ботокс25 или Ксеомин вводятся в лобную мышцу примерно на 3 см выше наружного и внутреннего кантусов глаза (рисунок 1). Ответ оценивают через 2–4 недели, предлагая пациенту поднять брови. Асимметричный ответ показывает, что ботулинический токсин был эффективен. Чтобы избежать двусмысленных результатов, полезно сравнивать фотографии или видео до и после инъекции. Если фронтальный тест не дал однозначных результатов, врач может использовать более высокую дозу ботулинического токсина или выполнить тест на коротком разгибателе пальцев стопы под контролем ЭМГ.

096f60636e106f03f54d644f1f16653c86f60291.png

Рисунок 1 (A) Фронтальный тест: односторонняя инъекция в лобную мышцу ботулиническим токсином. (B) Пациент не проявляет резистентности к БоНТ: возникает паралич лобной мышцы и неспособность поднять бровь на стороне инъекции. (C) Пациент резистентен к БоНТ: отсутствие паралича лобной мышцы на стороне инъекции и симметричное поднятие бровей.

Резистентность к ботулиническому токсину может развиваться через 2–3 года после начала лечения. Происходит это постепенно, начинаясь со снижения продолжительности клинического эффекта, а затем значительно снижается максимальный эффект от инъекций. Следовательно, если врач будет регулярно оценивать эффективность терапии для раннего выявления иммунорезистентности, это позволит избежать полного отсутствия ответа при высоких титрах нейтрализующих антител.

В целом, вероятность развития иммунорезистентности не велика. Исследования показывают довольно низкие уровни нейтрализующих антител при использовании ботулинического токсина (не более 3% для Диспорта и еще ниже для Ксеомина и Ботокса). 

Если прекратить терапию ботулиническим токсином, со временем нейтрализующие антитела к ботулиническому токсину исчезнут. Скорость снижения титров антител значительно варьирует у разных пациентов, но в среднем может потребоваться до 4 лет после прекращения лечения, прежде чем титры антител становятся необнаружимы. В принципе, есть хорошая альтернатива полному прекращению терапии — это переход на Ксеомин, наиболее очищенный препарат. По данным исследований, антитела при переходе на Ксеомин будут снижаться, даже если продолжать инъекции.

За пределами ботулинотерапии

Инъекции ботулинического нейротоксина — основной, но единственный подход к лечению цервикальной дистонии. Если его эффективность снижается, это повод подумать о его комбинировании с другими подходами. В первую очередь, о физической терапии и о лекарственной терапии. Кроме того, определенную роль могут сыграть психологическая помощь и различные практики, позволяющие снизить стресс, которые может ухудшать течение дистонии. Читать о дополнительных подходах к лечению цервикальной дистонии.

Если и это не помогает

Попробуйте найти еще одного врача для второго мнения. Если в вашем городе есть возможность обратиться к другому специалисту высокого уровня, сделайте это. Потому что вариантов осталось не очень много. Глубокая стимуляция мозга — это не только очень дорого, но страшновато, так как предполагает операцию на мозге.

Резюмируем:

Ботулинический токсин может оказаться неэффективными уже после первой инъекции (первичная неэффективность). Другими словами, может сложиться так, что пациент, ранее не получавший лечения БоНТ, не увидит ощутимых изменений в патологической позе и движениях. Другой вариант неблагоприятного развития событий — после правильно подобранного лечения пациент, который давал положительный ответ на терапию, перестает на неё реагировать. 

В этом случае врач пересматривает диагноз цервикальной дистонии. 

Если диагноз подтверждается, выполняют фронтальный тест (вводят препарат в лобную мышцу), чтобы проверить наличие биологического ответа на БоНТ-A, и при положительном ответе (если паралич мышц не развивается) врач пробует перейти на другой препарат. 

Если тест отрицательный, стоит попробовать пересмотреть выбор мышц и дозировок, а также технику инъекций (лучше делать под контролем ЭМГ или УЗИ, особенно в сложных случаях). 

Если и это не работает, придется рассмотреть другие терапевтические подходы. 

Top